Moderna: menggunakan sistem penampan TRIS boleh meningkatkan kestabilan mRNA

Moderna baru-baru ini menjadi tuan rumah acara hari sains dan teknologi tahunan kelima. Dalam laporan itu, syarikat menyampaikan kemajuan terkini dalam penghantaran dan kestabilan terapi mRNA yang lebih baik.

MRNA sendiri tidak stabil, jadi meningkatkan kestabilan mRNA mempunyai kepentingan yang sangat praktikal dalam memanjangkan masa penyimpanan dan jangka hayat ubat.

Moderna penyelidik yang ditemui dalam kajian mereka bahawa pengajian tinggi amine nitrogen, lipid yang ionizable diTiny lnpFormulasi, boleh bertindak balas secara kimia dengan mRNA untuk membentuk adducts.

Adduct ini menyebabkan mRNA yang tidak diterjemahkan, sekali gus mengurangkan ungkapan protein mrNA-dikodkan.

Oleh kerana komponen ini terdapat dalam pelbagai formulasi LNP yang mengandungi lipid ionizable, mekanisme ini mengurangkan kapasiti ekspresi mRNA boleh hadir dalam produk LNP yang digunakan secara meluas dalam industri.

Kajian syarikat menunjukkan keperluan untuk menggunakan kaedah yang berbeza untuk mengurangkan pengeluaran adduct semasa pengeluaran LNPS membawa mrNA, yang mungkin mempunyai beberapa faedah, termasuk jangka hayat yang lebih baik, membenarkan produk disimpan pada suhu yang lebih tinggi, dan mengekalkan aktiviti produk dan konsistensi antara kelompok pembuatan.

Sebagai contoh, Moderna menunjukkan bahawa penggunaan penampan Tris mengurangkan pengeluaran adducts, membolehkan penyimpanan jangka panjang produk mRNA pada 2-8 ° C.

Mekanisme tindak balas yang relevan diringkaskan seperti berikut:

① Diketahui bahawa asas asid nukleik boleh bertindak balas dengan aldehid

② Dalam pecahan LNP, nitrogen amina tertier lipid ionizable teroksida untuk membentuk sejumlah besar N-oksida

③ Dalam penimbal berasid, N-oksida miskin untuk menghasilkan amina sekunder dan aldehydes

④ Aldehydes bertindak balas dengan asas molekul mRNA (lihat ① untuk mekanisme tindak balas), yang mempengaruhi kestabilan molekul mRNA dan tahap terjemahan protein.

⑤ Tris, sebagai agen penyahkaburan aldehid, boleh bertindak balas dengan aldehid yang dihasilkan dan mengurangkan tindak balas antara asas mRNA dan aldehydes

Perlu dinyatakan bahawa TRIS, sebagai penghilang formaldehid, telah digunakan secara meluas, dan tidak terhad kepada bidang bioperubatan. Sebagai contoh, paten yang dilaporkan di luar negara memohonTromethamine trisSebagai ejen penyingkiran aldehyde baru dalam mortar simen atau cat lateks, dan mekanisme tindak balas yang dilaporkan daripada TRIS mengeluarkan formaldehid adalah seperti berikut:

TRIS bertindak balas dengan formaldehid pada nisbah molar 1 ∶ 2. Tindak balas boleh diterbalikkan dan produk akhir adalah oxazolane.

Disebabkan oleh kepentingan struktur dan fungsiLipid ionizable, Sukar untuk menggantikannya dalam tempoh masa yang singkat. Oleh itu, untuk meningkatkan kestabilan molekul mRNA, mengurangkan keperluan penyimpanan vaksin mrNA-LNP, dan memanjangkan kesahannya, ia adalah hala tuju yang berbaloi untuk memilih penampan TRIS untuk memainkan peranan kedua-dua pengawal selia pH dan kumpulan aldehyde scaver.

Di samping itu, ia mungkin pilihan yang berguna untuk mengurangkan pengoksidaan lipid ionizable dalam persediaan LNP dengan menambah antioksidan, seperti α-tokoferol dalam perumusan Ambisome®, Merujuk kepada formulasi liposome dipasarkan.

AVT ltdTelah melancarkan produk tromethamine (TRIS) baru (CDE pendaftaran No. : F20220000153, DMFPendaftaran dijalankan), yang mempunyai kelebihan pengeluaran GMP, gred suntikan, endotoxin rendah, bekalan stabil domestik, prestasi kos yang tinggi, DNase/ RNASE-percuma, dan sebagainya, dialu-alukan untuk bertanya. Pada masa yang sama, TRIS-HCL AVT kini mempunyai sampel gred reagen, jika perlu, dialu-alukan untuk menghubungi kami!