Pandemik COVID-19 telah mencetuskan mobilisasi sumber yang belum pernah terjadi sebelumnya untuk mencari vaksin dan pengamiran untuk merawat dan mencegah jangkitan dengan SARS-CoV-2. Teknologi MRNA cepat diterima pakai dalam perlumbaan vaksin COVID-19 dan sudah pasti terbukti nilainya.
Kurang daripada setahun selepas kemunculan COVID-19, jenis vaksin yang baru berdasarkan teknologi mRNA dibenarkan untuk kegunaan kecemasan. Berbilion-bilion dos Moderna dan Pfizer/ BioNTech mRNA vaksin kini telah ditadbir secara global, menyelamatkan berjuta-juta nyawa.
Semasa pandemik, terdapat banyak pembelajaran dan penemuan, yang akan meningkatkan kesediaan dan responsif kepada wabak penyakit masa depan. Persidangan alam semula jadi yang ditaja oleh Moderna, "memahami COVID-19 untuk mempersiapkan pandemik seterusnya" persidangan tematik yang dihoskan oleh Moderna, yang diadakan pada April 2022, membawa bersama pakar dalam diagnostik penyakit berjangkit, pengawasan, pembangunan vaksin dan pengamiran.
Sepanjang pelbagai sesi, mereka membincangkan cabaran yang berterusan dan juga ayat-ayat yang boleh membolehkan swifter dan lebih fokus sebagai tindak balas kepada pandemics masa depan. Peserta bersetuju bahawa vaksin dan pengumpulan bukti dunia sebenar mengenai kesannya adalah penting untuk menamatkan fasa 'acute' pandemik, di mana ia terus dikelaskan sebagai kecemasan antarabangsa. Mudah-mudahan kita kini menuju ke arah fasa endemik, di mana virus akan hadir kurang kecemasan kesihatan kerana ia terus mengedarkan.
Pada persidangan itu, dua pakar dari Moderna Inc. di Cambridge, Massachusetts - Jacqueline Miller, naib presiden kanan dan kepala kawasan terapeutik, penyakit berjangkit; Dan Paul Burton, Ketua pegawai perubatan-memberi persembahan pada saluran paip pembangunan yang pesat berkembang dan peranan utama bukti dunia nyata dalam memaklumkan dasar kesihatan awam dan perkembangan vaksin.
Kejayaan vaksin mRNA COVID-19 mempercepatkan perkembangan klinikal banyak vaksin mRNA lain, bukan hanya terhadap SARS-CoV-2, tetapi juga terhadap patogen pernafasan lain, seperti virus influenza dan pernafasan syncytial (RSV).
Miller menjelaskan bagaimana keupayaan untuk cepat mengeluarkan vaksin mRNA di makmal dari template DNA; Kesediaan sukarelawan untuk mengambil bahagian dalam ujian klinikal; dan sokongan daripada kesihatan negara dan agensi kawal selia semua menyumbang kepada Moderna mampu menjalankan ujian secara besar-besaran, melibatkan lebih daripada 30,000 orang. Ini dengan cepat membawa kepada kelulusan vaksin COVID-19 pertama di banyak bahagian dunia pada tahun 2020 dan 2021.
Tidak seperti vaksin yang bergantung kepada virus-virus dapat dikurangkan secara langsung atau protein virus tertentu, vaksin mRNA di Moderna membawa transkrip RNA tunggal yang menggunakan jentera sel tuan rumah untuk menjana protein spike SARS-CoV-2. Protein dipaparkan pada permukaan sel di mana ia mencetuskan tindak balas imun yang melindungi daripada jangkitan masa depan.
Semasa pandemik, koleksi bukti dunia sebenar telah mengalami revolusi. Kaedah inovatif untuk cepat dan boleh dipercayai menangkap data semasa amalan klinikal rutin, di luar konteks ujian klinikal terkawal, telah membolehkan pakar menilai keselamatan vaksin dan keberkesanan dalam masa nyata dan membuat keputusan pantas mengenai keperluan untuk dos penggalak atau perubahan kepada formulasi vaksin.
MRNA pemimpin, Moderna, merancang untuk membangunkan dan mengeluarkan vaksin mRNA dan pengamiran terhadap banyak penyakit. Rami Suzuki, presiden anak syarikat jepun menerangkan bagaimana memperluaskan operasinya di Asia membantu mencapai matlamat ini.
Kerana banyak negara mengamalkan strategi hidup dengan COVID-19, dan menurunkan sekatan kesihatan yang telah menunjukkan pandemik setakat ini, pertubuhan kesihatan sedunia (WHO) memberi amaran bahawa pemulihan global bergantung kepada 70% penduduk dunia yang divaksinasi.
Moderna mempunyai operasi yang sedia ada di Australia, Korea selatan dan jepun. Pengumuman bahawa ia membuka anak syarikat baru di Hong Kong, Malaysia, singapura dan Taiwan, akan membantu memanfaatkan platform vaksin mRNA untuk menyelesaikan cabaran kesihatan di rantau Asia pasifik.
Lipid tiny (LNPs) pengangkutan molekul kecil ke dalam badan. Kargo LNP yang paling terkenal adalah mRNA, konstituen utama beberapa vaksin awal terhadap COVID-19. Tetapi itu hanya satu permohonan: LNPs boleh membawa pelbagai jenis muatan, dan mempunyai aplikasi di luar vaksin.
Barbara Mui telah bekerja pada LNPs (dan mereka terdahulu, liposomes) kerana dia adalah seorang pelajar PhD dalam kumpulan Pieter Cullis pada 1990-an.
"Pada masa itu, LNPs mengandungi ubat anti-kanser," kata Mui, yang kini seorang saintis kanan di Acuitas, syarikat yang dibangunkan LNPs yang digunakan dalam vaksin mRNA Pfizer-BioNTech terhadap SARS-CoV-2. Beliau berkata ia akan menjadi jelas bahawa LNPs bekerja lebih baik sebagai pembawa polynucleotides. "The pertama yang bekerja benar-benar baik adalah merangkumi RNAs kecil," Mui mengimbas kembali.
Tetapi ia adalah mRNA di mana LNPs terbukti paling berkesan, terutamanya kerana LNPs terdiri daripada positif dikenakan lipid tiny yang merangkumi mRNA negatif dikenakan. Sekali dalam badan, LNPs masukkan sel-sel melalui endocytosis ke endosomes dan dilepaskan ke dalam sitoplasma. "Without kimia direka khas, LNP dan mRNA akan miskin di endosome," kata Kathryn Whitehead, seorang profesor di jabatan kejuruteraan kimia dan kejuruteraan bioperubatan di universiti Carnegie Mellon.
LNPs adalah sistem penghantaran yang ideal untuk mRNA. "COVID dipercepatkan penerimaan LNPs dan orang-orang yang lebih berminat kepada mereka," kata Mui. Vaksin LNP-mRNA untuk penyakit berjangkit lain, seperti HIV atau malaria, atau untuk penyakit-penyakit berjangkit seperti kanser, boleh seterusnya. Dan potensi tidak berakhir dengan mRNA, terdapat lebih banyak skop untuk menyesuaikan LNPs untuk membawa pelbagai jenis kargo. Tetapi untuk merealisasikan manfaat yang berpotensi ini, penyelidik perlu mengatasi cabaran dan mengurangkan ketoksikan, meningkatkan keupayaan mereka untuk melarikan diri dari endosomes, meningkatkan termostabiliti mereka, dan bersenam bagaimana untuk menyasarkan LNPs secara berkesan ke organ-organ di seluruh badan.
Adalah diketahui bahawa LNP adalah salah satu pembawa yang paling berkesan untuk menyampaikan mRNA dan juga dikaji secara meluas. Selain menyampaikan mRNA, LNP yang boleh memainkan peranan dalam bidang-bidang lain.
Menyunting gen
"The arah yang paling menarik di mana medan akan sekarang adalah gen menyunting," kata Yulia Eygeris, saintis di EnterX Bio: sebuah syarikat yang diasaskan pada tahun 2021 oleh penyelia pasca kedoktoran Eygeris', Gaurav Sahay, untuk mengkomersialkan penyelidikan LNP.
LNPs boleh membawa jentera suntingan gen seperti Cas9 mRNA atau panduan RNA ke dalam sel-sel. Ini membuka keupayaan untuk LNPs untuk digunakan sebagai sistem penghantaran untuk terapi gen. Pada masa ini, terdapat rawatan calon CRISPR-Cas9 berasaskan LNP untuk orang yang mempunyai hiperkolesterolemia familial heterozigot dalam ujian klinikal, yang mensasarkanPCSK9Gen dalam hati. Kemungkinan terapi gen lain boleh termasuk memanipulasi yangCFTRGen dalam penghidap cystic fibrosis, atau untuk merawat penyakit genetik yang jarang berlaku.
Masalah
Satu lagi aplikasi yang berpotensi untuk LNPs adalah masalah. Genetik mengubahsuai limfosit seperti sel-sel T atau sel-sel NK dengan reseptor antibodi chimeric (kereta) telah terbukti berguna dalam kanser darah. Selalunya proses ini melibatkan mengekstrak limfosit dari darah orang yang menerima rawatan, menyunting sel-sel dalam budaya untuk menyatakan kereta, dan kemudian memperkenalkan semula mereka ke dalam darah. Walau bagaimanapun, LNPs boleh membuat ia mungkin untuk menyatakan kereta yang dikehendaki dalam vivo, dengan shuttling kereta mRNA ke limfosit sasaran. Mui telah terlibat dalamDalam vivoKajian yang menunjukkan proses ini berfungsi dalam sel-sel T tetikus (Rurik, J.G. et al, sains 375, 91-96, 2022). Vita Golubovskaya, VP penyelidikan dan pembangunan di ProMab Biotechnologies, menyampaikan data awal pada sidang kemuncak CAR-TCR, mengenai LNPs yang mengarahkan kereta-mRNA ke sel-sel NK, yang kemudiannya boleh membunuh sel-sel sasaran. "The RNA-LNP adalah teknologi yang sangat menarik dan novel yang boleh digunakan untuk menyampaikan antibodi kereta dan bispecific terhadap kanser." katanya.
SiRNA
LNPs juga boleh membawa kecil mengganggu RNA (siRNA), contohnya di patisiran, ubat siRNA diluluskan oleh FDA pertama, yang menggunakan LNPs untuk menyampaikan siRNA terhadap produk gen yang dipanggil transthyretin. Ini merawat satu bentuk amyloidosis dengan menghalang pengeluaran protein transthyretin.
Banyak penyelidikan masih perlu dilakukan untuk LNPs untuk bertindak sebagai pembawa optimum dalam semua peranan mereka berbeza-beza. Salah satu cabaran utama ialah terapi gen dan rawatan biasa lain memerlukan dos yang lebih tinggi atau lebih banyak rawatan daripada vaksin. Dalam dos yang lebih tinggi ini, LNPs boleh mencetuskan reaksi sitotoksik, jadi mengurangkan ketoksikan LNPs adalah tinggi dalam agenda.
Terdapat cara yang berbeza untuk membuat rawatan LNP kurang toksik. Salah satu ialah dengan mengkaji bagaimana lipid menjejaskan ketoksikan.
"There adalah penyelesaian jika lipid yang sepenuhnya degradasi," kata Dan rakan sebaya, pengarah makmal Nanomedicine di Tel Aviv University. Lipid yang berlama-lama di dalam sel selepas menyampaikan kargo mereka adalah lebih cenderung untuk mengaktifkan tindak balas imun daripada thosE yang mencairkan. Rakan sebaya telah membangunkan pelbagai lipid baru, dilesenkan kepada syarikatnya NeoVac, yang menunjukkan peningkatan biodegradability dan kurang immunogenicity, antara ciri-ciri lain. "Kami percaya bahawa lipid kurang imunogenik akan menjadi lebih baik untuk terapi. Ia juga akan membantu menjadikan LNPs lebih berkesan dalam bagaimana mereka menyampaikan kargo mereka. "salah satu halangan-halangan yang sedang menghalang kecekapan adalah bahawa LNPs cenderung untuk mendapatkan terperangkap dalam endosomes apabila mereka sedang diambil oleh sel dan tidak dikeluarkan sepenuhnya kepada sasaran mereka. "Peningkatan endosomal escape akan menjadi masalah besar untuk generasi masa depan LNPs, memandangkan LNPs semasa dianggarkan melarikan diri endosome kurang daripada 5% masa." kata Whitehead. Lebih banyak melarikan diri akan membolehkan dos yang lebih rendah daripada LNPs untuk digunakan, dan seterusnya mengurangkan sebarang kesan sampingan sitotoksik.
Satu lagi cabaran utama untuk memperluas penggunaan LNPs adalah mencari cara untuk mencapai bahagian tubuh yang berbeza. LNPs secara semula jadi bergerak ke hati, tetapi untuk aplikasi seperti terapi gen yang disasarkan adalah perlu untuk mengarahkan mereka ke organ lain, seperti paru-paru, buah pinggang atau otak. "There adalah keperluan ini wujud untuk memintas halangan khusus untuk setiap organ," kata Eygeris. Ini bermakna menghalang pengumpulan hati, tetapi juga mengarahkan LNPs ke lokasi tertentu. Sebagai contoh, mereka perlu menyeberangi halangan darah otak untuk menjadi berkesan di dalam otak.
Tepat bagaimana LNPs boleh lebih baik diarahkan ke tapak tindakan mereka yang dikehendaki bukanlah satu soalan yang mudah. "Orang yang berbeza cuba cara yang berbeza, dan tiada seorang pun mempunyai jawapan yang jelas," kata Mui. Sesetengah kumpulan akan memeriksa bagaimana lipid di LNPs menjejaskan mensasarkan kepada organ-organ yang berbeza, manakala yang lain akan meneroka peranan menambah mensasarkan ligands ke permukaan LNP untuk membantu mereka mengikat ke sel-sel tertentu.
Eygeris berkata bahawa mencari struktur LNP baru adalah kawasan penyelidikan yang sangat aktif. "That's jenis apa yang semua orang bekerja sekarang," katanya. "Jika anda mempunyai sesuatu yang dapat memintas hati dan pergi ke mana-mana organ lain, seperti paru-paru atau limpa, maka itu dengan ketara meningkatkan potensi terapi anda."
Sementara itu, rakan sebaya juga telah memberi tumpuan kepada meningkatkan nanoparticle thermostability. Halangan untuk penghantaran meluas vaksin LNP-mRNA COVID-19 adalah keperluan untuk memastikan mereka disimpan pada suhu yang sangat rendah; LNPs termostable berpotensi boleh disimpan pada suhu bilik. Kumpulan rakan sebaya masih menguji lipid termostable yang mereka dibangunkan, tetapi beliau berharap mereka boleh membuat vaksin mRNA disediakan untuk lebih banyak negara, terutamanya di selatan Global. "Formulasi termostable adalah penting untuk mengubah landskap vaksin mRNA dan pengamiran," kata Peer. "It akan lebih mudah daripada mempunyai pembeku."
Rakan sebaya adalah optimistik untuk potensi rawatan berasaskan LNP luar pandemik, walaupun dia menyatakan bahawa terdapat lebih banyak kerja yang perlu dilakukan. "We belajar banyak semasa COVID," katanya. "Sekarang sudah tiba masanya untuk bergerak ke peringkat seterusnya."
EN
jp 
ko 
fr 
es 
ru 
ms 
id 
bn 
