Analisis bentuk dos dan komponen produk ubat 14 ADCs yang disenaraikan

Pada jun 2022, sejumlah 14 conjugates antibodi-dadah (adc) telah diluluskan di seluruh dunia.

Secara amnya, komponen ADC mana-mana termasuk:

① ADC (bahan aktif); ② lyoprotectant & excipient (gula atau polyol); ③ penampan pH (seperti histidine, Tris); ④ surfaktan (seperti Tween 80, Tween 20).

Semua 14 ADCs yang disenaraikan adalah formulasi serbuk lyophilized. Maklumat asas dan penggunaan pelindung lyophilized dalam produk ubat ditunjukkan dalam jadual di bawah:

Kelebihan bentuk dos lyophilized

Bahan aktif ubat biologi adalah makromolekul biologi (seperti protein antibodi, enzim, mRNAs, dan lain-lain), yang mudah merendahkan dan denatur. Keadaan yang diperlukan untuk mengekalkan sifat fizikal dan kimia dan aktiviti ubat biologi jauh lebih tinggi daripada ubat kimia molekul kecil. Kebanyakan ubat-ubatan biologi cecair adalah tidak stabil pada suhu bilik dan boleh menjalani pelbagai tindak balas physicochemical, termasuk hydrolisis, cross-linking, belat, deamidation dan disulfide, mempengaruhi aktiviti biologi mereka.

Kelebihan utama mengubah bentuk dos cecair ke dalam bentuk dos serbuk lyophilized oleh teknologi pengeringan beku adalah seperti berikut:

① Kestabilan jangka panjang produk ubat bertambah baik;

② Sifat fizikal dan kimia dan aktiviti biologi produk ubat berkesan dikekalkan;

③ Berat produk siap dikurangkan sebanyak lebih daripada 90%, mengurangkan keperluan untuk penyimpanan dan pengangkutan dan meningkatkan akses.

Teknologi Lyophilization telah digunakan secara meluas dalam ubat biologi. Pada februari 2021, lebih daripada 125 ubat antibodi telah diluluskan oleh FDA sejak pertama monoclonal antibodi (Orthclone) dipasarkan pada tahun 1986.Daripada semua produk ubat 136, 36 adalah formulasi serbuk lyophilized, menyumbang lebih daripada 25%.

Adc terdiri daripada antibodi + linker (ejen gandingan) + ubat molekul kecil, dan strukturnya lebih kompleks daripada ubat antibodi tradisional, yang memerlukan kestabilan jangka panjang produk dadah yang lebih tinggi. Memandangkan ini, bentuk dos lyophilized mempunyai lebih banyak kelebihan berbanding bentuk dos cecair.

Pemilihan lyoprotectants

Terdapat pelbagai tekanan dalam proses pengeringan beku, terutamanya termasuk tekanan suhu rendah, tekanan beku, tekanan pengeringan, dan sebagainya. Ubat-ubatan biologi mempunyai risiko inactivation biologi macromolecules seperti protein semasa pembekuan atau lyophilization, jadi protectants perlu ditambah untuk meningkatkan kestabilan.

Lyophilized protectants terutamanya memainkan peranan berikut:

① Menyediakan perlindungan untuk produk ubat sepanjang proses lyophilization (dibahagikan kepada proses pembekuan dan proses pengeringan);

② Menghalang denaturation/degradasi/inactivation biomolekul dalam produk siap semasa tempoh penyimpanan.

Karbohidrat adalah lyoprotectants yang paling biasa digunakan dan excipients dalam ubat protein lyophilized, Dan struktur mereka dengan banyak kumpulan hydroxyl boleh memberikan penstabilan dengan menggantikan hidrogen bon antara protein dan air. Di samping itu, kebanyakan karbohidrat tidak mengkristal di bawah keadaan lyophilization biasa, menyebabkan produk protein lyophilized boleh diubah semula dengan lebih cepat.

Ia harus diperhatikan bahawa mengurangkan gula (e.g., laktosa, maltose, dll) tidak biasanya digunakan untuk pembekuan dan pengeringan kerana mereka denature dan inactivate protein dengan bertindak balas dengan protein melalui tindak balas Maillard.

Untuk ubat biologi lyophilized, sukrosa dan trehalose adalah pelindung karbohidrat yang paling biasa digunakan.Sukrosa telah digunakan secara meluas dalam ubat protein, danTrehalose untuk dijualDianggap sebagai lyoprotectant unggul daripada sukrosa kerana ia mempunyai peralihan kaca yang lebih tinggi tEmperature. Trehalose mempunyai kelebihan lain, seperti hygroscopicity rendah dan kelikatan yang tinggi. Kelikatan tinggi sukrosa dan trehalose juga mengurangkan kadar denaturasi protein semasa pengeringan pada suhu di atas suhu peralihan kaca, dengan itu meningkatkan kecekapan pengeringan beku.

Daripada 14 yang disenaraikan adc, 9 digunakan sukrosa dan 5 trehalose digunakan. Daripada 36 yang dipasarkan lyophilized serbuk antibodi ubat-ubatan, sukrosa telah digunakan dalam 23 produk dan trehalose (salah satu daripadanya adalah trehalose + sorbitol) dalam 11 orang sebagai protectant yang lyophilized.

Di samping itu, kedua-dua sukrosa dan mannitol digunakan dalam dua adc. Polyols boleh menstabilkan protein melalui kumpulan hydroxyl mereka dan bertindak sebagai cryoprotectants dan lyoprotectants. Walau bagaimanapun, polyols adalah jauh kurang meluas digunakan dalam ubat-ubatan biologi lyophilized daripada gula kerana mereka mempunyai kelemahan seperti lemah mengikat keupayaan untuk protein, kek mudah runtuh kerana pembekuan dalam bentuk amorfus, dan kemungkinan pecah botol semasa lyophilization disebabkan oleh recrystallization.

Berdasarkan analisis di atas, sukrosa dan trehalose lebih disukai sebagai pelindung lyophilized untuk adc, ubat antibodi dan produk biologi lyophilized yang lain. Sekiranya kesan lyophilization pelindung karbohidrat sahaja tidak berkesan, gabungan karbohidrat dan poliol boleh dicuba.

Bagaimana untuk menyaring jenis dan menentukan jumlah pelindung

Apabila pemeriksaan lyophilized formulasi dan cuba gula yang berbeza dan polyols, terdapat banyak kombinasi dan jenis. Secara umumnya, 10% trehalose, 9% sukrosa, dan 5% sorbitol boleh diambil sebagai formula asas awal, dan jika mereka digabungkan, jumlah kedua-duanya dikurangkan. Selepas berdiri pada 4 ° c, 25 ° c dan 40 ° c selama 14 hari, kejelasan, kepekatan BCA, kesucian sebanyak SEC-HPLC, kestabilan haba oleh DSC dan asid-asas puncak kandungan oleh CIEF diperhatikan macroscopically.

AVT membekalkan trehalose gred parenteral,Sukrosa untuk dijual, Penampan TRIS/TRIS-HCl, HEPES dan penyelesaian bioprotectants dan penampan lain secara kekal. Produk parenteral-gred kami dengan endotoxin ultra rendah dihasilkan mengikut GMP semasa, dan telah didaftarkan di China dan amerika, memenuhi piawaian farmakopoeia pelbagai negara. Dengan produk kami, kami menyumbang kepada pembuatan dan pendaftaran anda di China dan/atau negara-negara lain mRNA-LNP, liposomes, antibodi tunggal dan berganda, adc dan ubat biologi lain!